La microbiota en el Covid-19

Investigadores evalúan si el ambiente intestinal interfiere con la respuesta inmune o en la prevención de una reacción inmune antiviral excesiva.

Desde que se declaró la pandemia de Covid-19, los científicos han estado tratando de identificar las características del virus para comprender cómo el SARS-CoV-2 actúa sobre el cuerpo de diferentes individuos, y porque es tan fatal en algunos y asintomático en otros. Ya se sabe que el virus entra en la célula por endocitosis, un proceso mediado por un receptor presente en varios tejidos, como el pulmón, el tracto gastrointestinal, el corazón, el riñón, el sistema nervioso y endotelio, lo que explica la multiplicidad de presentaciones clínicas. Pero lo que los científicos quieren saber es si la microbiota intestinal también puede jugar un papel determinante tanto en la respuesta inmune como en la prevención de una reacción inmune antiviral excesiva, que podría ser la explicación de tantas diferencias en la gravedad que caracterizan la infección por SARS-CoV-2.

Muchos estudios han demostrado que la microbiota está alterada y que hay un cuadro de disbiosis en individuos que han tenido Covid-19, especialmente aquellos que fueron hospitalizados por una enfermedad moderada a grave. Este cambio está relacionado con las secuelas que la mayoría de los tratamientos ocasiona en la microbiota, ya que el uso de antibióticos y otros medicamentos tiene una gran capacidad de modificar el ambiente intestinal. “Esto es de esperar, porque todos los procedimientos de terapia para Covid-19 son muy agresivos y hay, por supuesto, un importante impacto en la microbiota. Lo que no se espera es un cambio en la microbiota de individuos que no desarrollaron enfermedad grave o fueron
asintomáticos, y eso es lo que encontramos como primer resultado de nuestro estudio”, destaca la profesora Angélica Thomaz Vieira, coordinadora del Laboratorio de Microbiota e Inmunomodulación (LMI) del Departamento de Bioquímica e Inmunología del Instituto de Ciencias Biológicas de la Universidad Federal de Minas Gerais (ICB-UFMG).

Al evaluar muestras fecales de 128 voluntarios– 64 en el grupo de Covid-19 y 64 en el grupo de control – los investigadores encontraron que incluso aquellos que tuvieron Covid-19 leve o moderado mostraron alteraciones importantes en la microbiota intestinal, lo que afectó la respuesta inmune pulmonar contra infecciones posteriores, incluso si no mostraron inflamación en el pulmón. El grupo recolectó muestras de heces de estos voluntarios de 1 a 4 meses después de los síntomas de Covid-19, incluidos los asintomáticos o negativos (control), siempre de la misma familia -porque el hábito alimentario y el ambiente son similares. Los participantes que formaban parte del grupo de control no tenían síntomas o tenían PCR negativa.
También se realizó recolección de muestras de sangre y cuestionarios para evaluar hábitos alimentarios, condiciones de salud y uso de medicamentos por parte de los participantes. “Las heces pasaron por análisis de cultivo para el crecimiento bacteriano y no hubo diferencias evidentes que caractericen que alguno de estos individuos ya presentaba alguna alteración de microbiota cultivable”, enfatiza la profesora.

Las muestras se transfirieron a animales germ free mediante trasplante fecal y, después de 10 días, la respuesta inflamatoria pulmonar de los animales que recibieron las heces de los que tenían Covid-19 fue mucho mayor, en comparación con las muestras de pacientes asintomáticos. “No hemos visto ningún cambio en la morfología del intestino, pero alguna alteración que viene de esta microbiota está afectando directamente al pulmón. Esto demuestra que realmente hay algo en la microbiota que está impactando en la respuesta fisiológica pulmonar de los individuos con Covid-19”, detalla la profesora. Al hacer un análisis más criterioso, los investigadores se dieron cuenta que, aunque no había grandes diferencias en las enterobacterias (especies bien caracterizadas en disbiosis) presentes en las muestras fecales de los individuos negativos y positivos, el perfil de las bacterias que crecían en los que habían tenido Covid-19 era mucho más numeroso y había más morfotipos bacterianos diferentes.

El análisis de antibiograma de las bacterias intestinales de quienes tenían Covid-19 mostró que también había un fenotipo de resistencia antimicrobiana mucho más grande. Según la profesora Angélica Thomaz Vieira, otro dato interesante es que los animales que recibieron las heces de los que tenían Covid-19, mostraron pérdida cognitiva. “Entonces, los animales tenían inflamación pulmonar, fisiopatología pulmonar alterada y pérdida de memoria, lo cual está totalmente asociado a los efectos post-Covid que ya están bien descritos. Definitivamente hay algo que modula la regulación de las conexiones intestino-pulmón e intestino-cerebro”, asegura. Para la investigadora, el principal mensaje de los datos recogidos hasta ahora es que hay cambios importantes en la microbiota capaz de afectar la respuesta inflamatoria pulmonar.

Multirresistentes

Para verificar si las alteraciones invisibles en la microbiota que persisten en estos individuos son capaces de modular aspectos histopatológicos en el pulmón y si esto conduciría, en el futuro, a una nueva infección, el grupo ICB-UFMG desarrolló otro experimento con la misma estrategia de transferencia fecal, con muestras de nuevos voluntarios positivos y negativos para Covid-19. Después de la colonización, los animales germ free fueron infectados con Klebsiella pneumoniae (KPC), una especie resistente conocida como superbacteria, y los ratones que recibieron heces de aquellos que tenían Covid-19 sucumbieron mucho más rápido a la infección bacteriana. “Sabemos que el antibiótico acelera y acentúa esta selección de bacterias resistentes.
Pero lo que más me intrigó es que el uso de estos medicamentos fue muy pequeño por parte de los voluntarios del estudio, en comparación con los cambios que encontramos en relación con la multirresistencia. Esto demuestra que no es solo el antibiótico el que contribuye a estos cambios, sino la enfermedad en sí misma”, define.

Para la profesora, otra cuestión muy interesante es el hecho de que KPC es una bacteria patobionte (normalmente presente en la microbiota) y muy conocida por ser potencialmente portadora de genes de resistencia. La preocupación de los investigadores no es saber que el Covid-19 puede favorecer el crecimiento de Klebsiella pneumoniae, pero sí que podría estimular el aumento del gen de resistencia de esta bacteria. “Si nos damos cuenta de que una bacteria está creciendo, es fácil inducir una respuesta inmunitaria del huésped y tratarla. El problema es que el individuo está seleccionando las cepas más resistentes de Klebsiella pneumoniae, lo que significa que esta población estará equilibrada y estable en la microbiota, sin embargo, cada vez más poderosa. Todavía estamos estudiando cuánto contribuye KPC al Covid-19 y otras enfermedades”, enfatiza. Llamada por los científicos una ‘pandemia silenciosa’, el aumento de bacterias que desencadenan genes de resistencia en la microbiota, como KPC, es una de las características que algunos grupos de investigación están verificando en las personas que han tenido Covid-19.

La investigación evalúa la protección de la barrera intestinal

En marzo de 2020, se publicó el primer estudio que mostraba que las células intestinales eran infectadas por el SARS-CoV-2, y un segundo estudio de secuenciación de la microbiota indicó que los individuos afectados por Covid-19 tenían cambios importantes en la microbiota intestinal después de la infección. Uno de estos cambios fue la disminución de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), moléculas producidas a través de la fermentación de los carbohidratos y proteínas ingeridos en la dieta -como fibra, prebióticos y probióticos- que regulan el intestino y, principalmente defienden el cuerpo. Los ácidos grasos de cadena corta son producidos por la microbiota intestinal y tienen un importante papel antiinflamatorio, además de ser fundamentales para la nutrición del epitelio intestinal.

Para evaluar si estos compuestos podrían participar en la protección frente a la infección provocada por el SARS-CoV-2, investigadores de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) desarrolló un estudio con metodología de cultivo de biopsia. Las muestras de tejido de colon de 11 individuos sanos fueron infectadas con el nuevo coronavirus en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (Light) de la Unicamp – que tiene nivel de bioseguridad 3. Luego, los investigadores proporcionaron SCFA (acetato, propionato y butirato) directamente en ese medio de cultivo, para ver si reducía la infección del virus. “No pudimos probar que estos productos interfirieran con la entrada o la replicación del virus en el intestino, sin embargo, este tratamiento redujo la expresión de un gen importante para la entrada viral en las células, así como el receptor de citoquina que favorece la inflamación”, resume la profesora Raquel Franco Leal, quien coordinó el estudio junto al profesor Doctor Marco Aurélio Ramirez Vinolo, del Instituto de Biología de la Unicamp.

El gen DDX58 es un receptor innato del sistema inmune que detecta ácidos nucleicos virales y activa una cascada de señalización que resulta en la producción de citocinas pro-inflamatorias. Además, los resultados mostraron una mayor expresión de interferón-beta (IFN-beta), una molécula pro-inflamatoria que participa en la tormenta de citoquinas característica de los casos más severos de Covid-19. Los primeros estudios sobre el SARS-CoV-2 ya mostraron que hubo alteraciones gastrointestinales en alrededor del 50% de los pacientes durante el curso de la infección y en el 17,6% de los casos graves, con síntomas como diarrea, vómitos y dolor abdominal. Esto se debe a la ruptura de la barrera intestinal por la entrada del virus en las células intestinales, dando lugar a cambios en sus funciones normales.


Por tanto, al mejorar la barrera intestinal, esta integridad será un factor protector adicional. “Romper la barrera intestinal no es solo físico, sino también una ruptura molecular por la falta de ciertos antibióticos naturales que existen en la superficie del epitelio, como las defensinas. La barrera intestinal integra, es una de las cuestiones más importantes para el organismo y, sin duda, hace la diferencia para muchas enfermedades. Todos los días, los científicos están descubriendo cada vez más interacciones relacionadas con el epitelio intestinal”, añade la profesora Raquel Franco Leal. Según la docente, una limitación del estudio fue la imposibilidad de realizar biopsias intestinales en individuos más vulnerables o con comorbilidades que, se sabe que están sujetos a una mayor gravedad de Covid-19.

FUENTE: REVISTA SUPER SAUDAVEL Nº 93 – Pág 13-15 – Enero/marzo 2022

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